Google’s DeepMind AI voorspelt 3D-structuur van bijna elk eiwit dat de wetenschap kent

Pas in 1957 kregen wetenschappers speciale toegang tot de moleculaire derde dimensie.

Na 22 jaar slopende experimenten heeft John Kendrew van de Universiteit van Cambridge eindelijk de 3D-structuur van een eiwit blootgelegd. Het was een verwrongen blauwdruk van myoglobine, de draderige keten van 154 aminozuren die helpt onze spieren te voorzien van zuurstof. Hoe revolutionair deze ontdekking ook was, Kendrew opende de sluizen van de eiwitarchitectuur niet helemaal. In het volgende decennium zouden er minder dan een dozijn meer worden geïdentificeerd.

Fast-forward naar vandaag, 65 jaar sinds die Nobelprijswinnende doorbraak.

Donderdag kondigde Google’s zusterbedrijf, DeepMind, aan dat het met succes kunstmatige intelligentie heeft gebruikt om de 3D-structuren te voorspellen van bijna elk gecatalogiseerd eiwit dat de wetenschap kent. Dat zijn meer dan 200 miljoen eiwitten die worden aangetroffen in planten, bacteriën, dieren, mensen – bijna alles wat je maar kunt bedenken.

“In wezen kun je het beschouwen als het hele eiwituniversum”, vertelde Demis Hassabis, oprichter en CEO van DeepMind, deze week aan verslaggevers.

Het is te danken aan AlphaFold, het baanbrekende AI-systeem van DeepMind, dat een open-sourcedatabase heeft, zodat wetenschappers over de hele wereld het naar believen en gratis bij hun onderzoek kunnen betrekken. Sinds de officiële lancering van AlphaFold in juli vorig jaar – toen het slechts zo’n 350.000 3D-eiwitten had gelokaliseerd – heeft het programma een merkbare deuk in het onderzoekslandschap gemaakt.

“Meer dan 500.000 onderzoekers en biologen hebben de database gebruikt om meer dan 2 miljoen structuren te bekijken,” zei Hassabis. “En deze voorspellende structuren hebben wetenschappers geholpen briljante nieuwe ontdekkingen te doen.”

In april deden wetenschappers van Yale University bijvoorbeeld een beroep op de database van AlphaFold om te helpen bij hun doel om een ​​nieuw, zeer effectief malariavaccin te ontwikkelen. En in juli vorig jaar gebruikten wetenschappers van de Universiteit van Portsmouth het systeem om enzymen te ontwikkelen die zullen vechten tegen plasticvervuiling door eenmalig gebruik.

“Dit bracht ons een jaar eerder dan waar we waren, zo niet twee”, vertelde John McGeehan, directeur van Portsmouth’s Centre for Enzyme Innovation en een onderzoeker achter de laatste studie, aan de New York Times.

Een lintdiagram van het eiwit vitellogenine, met blauwe, gele en oranje linten.

De 3D-structuur van vitellogenine, waaruit eigeel bestaat.

DeepMind

Deze inspanningen zijn slechts een kleine greep uit het uiteindelijke bereik van AlphaFold.

“Alleen al in het afgelopen jaar zijn er meer dan duizend wetenschappelijke artikelen verschenen over een breed scala aan onderzoeksonderwerpen die AlphaFold-structuren gebruiken; ik heb nog nooit zoiets gezien”, zegt Sameer Velankar, DeepMind-medewerker en teamleider bij het European Molecular Biology Laboratory. Protein Data Bank, zei in een persbericht.

Anderen die de database hebben gebruikt, volgens Hassabis, zijn onder meer mensen die proberen ons begrip van de ziekte van Parkinson te verbeteren, mensen die hopen de gezondheid van honingbijen te beschermen en zelfs sommigen die waardevol inzicht willen krijgen in de menselijke evolutie.

“AlphaFold verandert al de manier waarop we denken over het voortbestaan ​​van moleculen in het fossielenarchief, en ik kan zien dat het binnenkort een fundamenteel hulpmiddel zal worden voor onderzoekers die niet alleen in de evolutionaire biologie werken, maar ook in de archeologie en andere paleowetenschappen”, zegt Beatrice. Demarchi, een universitair hoofddocent aan de Universiteit van Turijn, die het systeem onlangs gebruikte in een onderzoek naar een oude controverse over eieren, zei in een persbericht.

In de komende jaren is DeepMind ook van plan om samen te werken met teams van het Drugs For Neglected Diseases Initiative en de Wereldgezondheidsorganisatie, met als doel genezing te vinden voor weinig bestudeerde, maar alomtegenwoordige, tropische ziekten zoals de ziekte van Chagas en Leishmaniasis.

“Het zal veel onderzoekers over de hele wereld doen nadenken over welke experimenten ze zouden kunnen doen”, vertelde Ewan Birney, DeepMind-medewerker en adjunct-directeur van de EMBL, aan verslaggevers. “En denk eens na over wat er gaande is in de organismen en de systemen die ze bestuderen.”

Sloten en sleutels

Dus waarom zijn zoveel wetenschappelijke vooruitgang afhankelijk van deze schatkist van 3D-eiwitmodellering? Laten we het uitleggen.

Stel dat u een sleutel probeert te maken die perfect in een slot past. Maar je kunt de structuur van dat slot niet zien. Het enige wat je weet is dat dit slot bestaat, wat gegevens over de materialen, en misschien numerieke informatie over hoe groot elke richel is en waar die richels zouden moeten zijn.

Het ontwikkelen van deze sleutel zou misschien niet onmogelijk zijn, maar het zou behoorlijk moeilijk zijn. Toetsen moeten precies zijn, anders werken ze niet. Daarom zou je, voordat je begint, waarschijnlijk je best doen om een ​​paar verschillende nepsloten te modelleren met alle informatie die je hebt, zodat je je sleutel kunt maken.

In deze analogie is het slot een eiwit en is de sleutel een klein molecuul dat zich aan dit eiwit bindt.

Voor wetenschappers, of het nu artsen zijn die nieuwe medicijnen proberen te maken of botanici die de anatomie van planten ontleden om meststoffen te maken, de wisselwerking tussen bepaalde moleculen en eiwitten is cruciaal.

Bij medicijnen kan de specifieke manier waarop een molecuul in een medicijn zich aan een eiwit bindt bijvoorbeeld het breekpunt zijn voor de vraag of het werkt. Deze interactie wordt gecompliceerd, want hoewel eiwitten slechts reeksen aminozuren zijn, zijn ze niet recht of plat. Ze vouwen, buigen en raken soms om zich heen, zoals koptelefoondraden in je zak.

In feite bepalen de unieke vouwen van een eiwit hoe het functioneert – en zelfs de kleinste vouwfouten in het menselijk lichaam kunnen tot ziekte leiden.

Maar als we terugkeren naar medicijnen met kleine moleculen, worden soms stukjes van een gevouwen eiwit geblokkeerd om een ​​medicijn te binden. Ze kunnen bijvoorbeeld op een vreemde manier zijn opgevouwen waardoor ze ontoegankelijk zijn. Dit soort dingen zijn heel belangrijke stukjes informatie voor wetenschappers die proberen hun medicijnmolecuul te laten kleven. “Ik denk dat het waar is dat bijna elk medicijn dat de afgelopen jaren op de markt is gekomen, gedeeltelijk is ontworpen door kennis van eiwitstructuren”, zei Janet Thornton, een onderzoekswetenschapper bij de EMBL, tijdens de conferentie.

Dit is de reden waarom onderzoekers normaal gesproken ongelooflijk veel tijd en moeite besteden aan het decoderen van de gevouwen, 3D-structuur van een eiwit waarmee ze werken, zoals je zou beginnen met het maken van sleutels door de mal van het slot in elkaar te passen. Als je de exacte structuur kent, wordt het een stuk gemakkelijker om te zien waar en hoe een molecuul zich aan een bepaald eiwit zou hechten, en hoe die aanhechting de vouwen van het eiwit als reactie daarop zou kunnen beïnvloeden.

Maar dit streven is niet eenvoudig. Of goedkoop.

“De kosten voor het oplossen van een nieuwe, unieke structuur bedragen in de orde van $ 100.000”, zei Steve Darnell, een structurele en computationele bioloog van de Universiteit van Wisconsin en onderzoeker bij bio-informaticabedrijf DNAStar, in een verklaring.

Dat komt omdat de oplossing meestal komt van: super ingewikkelde laboratoriumexperimenten.

Kendrew, bijvoorbeeld, maakte vroeger gebruik van een techniek die röntgenkristallografie wordt genoemd. Kortom, deze methode vereist dat je vaste kristallen neemt van het eiwit waarin je geïnteresseerd bent, ze in een röntgenstraal plaatst en kijkt om te zien welk patroon de straal maakt. Dat patroon is zo’n beetje de positie van duizenden atomen binnen het kristal. Alleen dan kun je het patroon gebruiken om de structuur van een eiwit bloot te leggen.

Er is ook de meer recente techniek die bekend staat als cryo-elektronenmicroscopie. Deze is vergelijkbaar met röntgenkristallografie, behalve dat het eiwitmonster rechtstreeks wordt bestraald met elektronen in plaats van een röntgenstraal. En hoewel de resolutie als veel hoger wordt beschouwd dan de andere techniek, kan het niet precies overal doordringen. Verder hebben sommigen op het gebied van technologie geprobeerd om eiwitvouwstructuren digitaal te creëren. Maar vroege pogingen, zoals een paar pogingen in de jaren ’80 en ’90 waren niet geweldig. Zoals je je kunt voorstellen, zijn laboratoriummethoden ook vervelend – en moeilijk.

In de loop der jaren hebben dergelijke barrières aanleiding gegeven tot wat het ‘eiwitvouwprobleem’ wordt genoemd. Wetenschappers weten eenvoudigweg niet hoe eiwitten zich vouwen en hebben aanzienlijke hindernissen ondervonden om dat probleem te omzeilen.

AlphaFold’s AI zou een game changer kunnen zijn.

Grafiek van het aantal soorten vertegenwoordigd in de AlphaFold-database, met 5 grote cirkels.  In elke cirkel staat een kleine stip die de vorige hoeveelheid eiwitten in de database vertegenwoordigt.  De grotere cirkels zijn ongeveer 5 orden van grootte groter.

Een diagram van DeepMind van de explosieve groei van de AlphaFold-database, per soort.

DeepMind

Het ‘vouwprobleem’ oplossen

Kortom, AlphaFold is getraind door DeepMind-ingenieurs om eiwitstructuren te voorspellen zonder aanwezigheid van een laboratorium. Geen kristallen, geen elektronenvuur, geen 100.000 dollar experimenten.

Om AlphaFold te krijgen waar het nu is, werd het systeem volgens de website van het bedrijf eerst blootgesteld aan 100.000 bekende eiwitvouwstructuren. Toen, naarmate de tijd verstreek, begon het te leren hoe de rest te decoderen.

Het is echt zo eenvoudig als dat. (Nou, afgezien van het talent dat de AI heeft gecodeerd.)

“Het kost, ik weet het niet, minimaal $ 20.000 en een grote hoeveelheid tijd om een ​​eiwit te kristalliseren,” zei Birney. “Dat betekent dat experimentatoren keuzes moeten maken over wat ze doen – AlphaFold heeft nog geen keuzes hoeven maken.” Dit kenmerk van AlphaFold’s grondigheid is behoorlijk fascinerend. Wat dit betekent is dat wetenschappers meer vrijheid hebben om te raden en te controleren, een vermoeden of instinct te volgen en een breed net in hun onderzoek uit te werpen als het gaat om eiwitstructuren. Ze hoeven zich geen zorgen te maken over kosten of tijdlijnen.

“De modellen hebben ook een voorspellingsfout”, zei Jan Kosinski, DeepMind-medewerker en structurele modeller bij de EMBL in Hamburg, Duitsland. “En meestal – eigenlijk in veel gevallen – is de fout erg klein, dus we noemen dat een bijna-atomaire precisie.”

Verder zegt het DeepMind-team ook dat het een breed scala aan risicobeoordelingen heeft uitgevoerd om ervoor te zorgen dat het gebruik van AlphaFold veilig en ethisch is. DeepMind-teamleden suggereerden ook dat AI in het algemeen bioveiligheidsrisico’s met zich mee kan brengen waarvan we niet eerder hadden gedacht deze te beoordelen, vooral omdat dergelijke technologie de medische ruimte blijft doordringen.

Maar naarmate de toekomst zich ontvouwt, zegt de DeepMind-crew dat AlphaFold zich soepel zal aanpassen en dergelijke zorgen van geval tot geval zal aanpakken. Voorlopig lijkt het te werken – met een universum van eiwitmodellen die teruggaan op een bescheiden portret van myoglobine.

“Slechts twee jaar geleden,” zei Birney, ” realiseerden we ons gewoon niet dat dit haalbaar was.”

Correctie om 6.45 uur PT: De achternaam en titel van Janet Thornton zijn vastgesteld.

#Googles #DeepMind #voorspelt #3Dstructuur #van #bijna #elk #eiwit #dat #wetenschap #kent

Leave a Comment

Your email address will not be published.